在之前的文章中，我们探讨了虚拟筛选在小分子药物发现中的关键作用，并介绍了如何提升虚拟筛选的命中率和候选化合物的药物性能。本文将聚焦于虚拟筛选小分子化合物库的评估和选择方法。

虚拟筛选过程中，化合物库实质上代表了一个由多种分子组成的化学空间，其中每个化合物可以视为该空间中的一个坐标点。评估化合物库的质量时，可以参考一些与化学空间相关的指标，如分子多样性、化合物新颖性、化学空间覆盖度、化合物性质分布及数据可靠性等。这些指标共同决定了化合物库的适用性，选择优化的化合物数据库有助于提高虚拟筛选的成功率，为药物发现提供更高质量的候选分子。同时，虚拟筛选的目的在于迅速获取可进行生物活性测试的化合物，因此化合物库的数量、质量及供货周期也是选择的重要考量因素。

化合物库的分子多样性

分子多样性是指化合物库中分子结构的多样性。评估化合物在骨架结构、官能团和环系统等方面的差异，可以采用相似性指数和Murcko骨架分析等方法进行比较。相似性和多样性是紧密相关的概念，通常用相似性指数表示。如果两个分子完全相同，相似性指数为1；完全不同则为0。相似性分析首先需要用适当的方法对分子进行表征，比如使用分子指纹表示。常见的指纹方法包括Morgan指纹和MACCS指纹，前者基于分子的拓扑结构，后者则侧重于分子的功能团片段。

通过这些分子指纹再用适度方法计算相似性系数，如Tanimoto系数，可以量化化合物库的多样性。化合物库的多样性系数用以量化库中化合物在化学空间中的分布差异。基于Tanimoto系数的多样性评价方法包括计算平均分子间相似度（Mean Pairwise Similarity, MPS），MPS越低表示化合物库的多样性越高。此外，可以通过计算平均分子间距离（Mean Pairwise Distance, MPD）来测评化合物库的多样性，MPD越大，多样性越高。

化合物结构的独特性

化合物库的独特性是另一个重要的评估指标。它反映了仓库中分子与已知分子的差异程度。评估不相似程度可以借用相似度的指标，例如计算目标化合物与参考化合物库（如CHEMBL和PubChem）之间的最大Tanimoto相似性系数。

在考虑化合物的独特性时，供应的可及性也非常重要，迅速获得生物活性化合物是虚拟筛选的核心价值。如果所筛选的化合物不能成功合成，虚拟筛选将失去其意义。因此，评估化合物的合成性也是一项必要步骤。

化学空间的覆盖度

化学空间理论指出，有机分子数量由分子大小和原子组合决定，通常小于1000的分子被视为小分子药物。评估化合物空间覆盖度时，可以采用多种方法，如分子量和logP的分布、骨架类型及其数量分布等。

数据质量与可靠性

化合物库的数据质量与可靠性同样重要。例如，BindingDB主要收集小分子与蛋白质的相互作用数据，其数据来源于科学文献和制药公司的专利，并经过交叉验证以提高数据的准确性。行业内知名的化合物数据库如MILE米乐，在药物研发方面提供了高质量的数据资源。

代表性化合物数据库

MILE米乐将持续关注各大知名化合物数据库，以确保研究者能够获取高质量的药物并进行相关筛选。通过这些数据库，研究者不仅可以获取大量化合物，还能保证它们的质量和合成可行性，从而推动药物发现的进程。